इंटरल्यूकिन-8 सिग्नलिंग

आईएल-8 सिंहावलोकन

इंटरल्यूकिन-8 (IL-8), जिसे CXCL8 के नाम से भी जाना जाता है, 30 साल पहले एक छोटे अणु के रूप में खोजा गया था जो किमोटैक्सिस को बढ़ावा दे सकता है और सुपरऑक्साइड और हाइड्रोजन पेरोक्साइड (H202) दोनों के उत्पादन को प्रेरित कर सकता है। IL-8 को अब केमोकाइन के रूप में पहचाना जाता है, जो छोटे कीमोआट्रैक्टेंट अणु होते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं द्वारा स्रावित होते हैं। केमोकाइन्स इंटीग्रिन अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं और मुख्य रूप से ल्यूकोसाइट्स को संक्रमण स्थल पर आकर्षित करते हैं, हालांकि उनकी भूमिकाएं बहुत अधिक विविध पाई गई हैं।

अब तक 44 केमोकाइन और 23 केमोकाइन रिसेप्टर्स की पहचान की जा चुकी है। संरचनात्मक रूप से, IL-8 में दो एन-टर्मिनल सिस्टीन रूपांकनों होते हैं, जो इसे CXCL परिवार के सदस्य के रूप में वर्गीकृत करते हैं। इन सिस्टीन रूपांकनों को एक अमीनो एसिड द्वारा अलग किया जाता है जो IL-8 को इसके झिल्लीदार रिसेप्टर्स CXCR1 और CXCR2 से विशिष्ट रूप से जोड़ने के लिए आवश्यक है। CXCR1 और CXCR2 के वर्गीकरण ने एंडोथेलियल और एपिथेलियल कोशिकाओं के साथ-साथ फ़ाइब्रोब्लास्ट और न्यूट्रोफिल सहित कई प्रकार की कोशिकाओं पर उनकी अभिव्यक्ति निर्धारित की। IL-8 मुख्य रूप से मैक्रोफेज, एपिथेलियल कोशिकाओं और एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है, और न्यूट्रोफिल को लक्षित करते हुए सेल माइग्रेशन में इसकी महत्वपूर्ण भूमिका होती है।

आईएल-8 की खोज और केमोकाइन के रूप में इसके कार्य ने संक्रमण और सूजन के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया की हमारी समझ में महत्वपूर्ण योगदान दिया है। पिछले कुछ वर्षों में, IL-8 पर शोध ने विभिन्न रोग प्रक्रियाओं में इसकी भागीदारी का खुलासा किया है, जिसमें पुरानी सूजन की स्थिति और कुछ प्रकार के कैंसर शामिल हैं। IL-8 और इसके रिसेप्टर्स, CXCR1 और CXCR2 का चिकित्सीय लक्ष्यीकरण, इन बीमारियों के प्रबंधन में एक आशाजनक दृष्टिकोण के रूप में उभरा है।

आईएल-8 सिग्नलिंग

IL-8 कोशिका की सतह के रिसेप्टर्स CXCR1 और CXCR2 को बांध सकता है, CXCR1 के लिए IL-8 की अधिक आत्मीयता के साथ, IL-8 के CXCR1 से जुड़ने से डाउनस्ट्रीम केमोटैक्टिक सिग्नलिंग प्रेरित होता है। IL-8 का CXCR1 या CXCR2 से बंधन एक गठनात्मक परिवर्तन को ट्रिगर करता है और साइटोप्लाज्मिक G-युग्मित प्रोटीन सबयूनिट, Ga और Gbg के पृथक्करण की ओर जाता है, जिससे माइटोजेन-एसोसिएटेड प्रोटीन काइनेज (MAPK), फॉस्फेटिडाइल-इनोसिटोल 3' किनेज/Akt (PI3K/Akt), फॉस्फोलिपेज़ C/pro सहित विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों के सक्रियण की सुविधा मिलती है। टीन किनेसे सी (पीएलसी/पीकेसी) मार्ग। एमएपीके सिग्नलिंग से कई जीनों का प्रतिलेखन होता है जो प्रो-इंफ्लेमेटरी जीन के अलावा कोशिका प्रसार और अस्तित्व को बढ़ावा देते हैं। IL-8 - MAPK और PI3K दोनों के प्रेरित सक्रियण से मैक-1 और इंटीग्रिन जैसे आसंजन अणुओं को शामिल करने की सुविधा मिलती है, जो कि केमोटैक्सिस की मध्यस्थता के लिए महत्वपूर्ण अणु हैं। इसके अलावा, दूसरे संदेशवाहक अणु 3,4,5-इनोसिटोल ट्राइफॉस्फेट (आईपी3) के उत्पादन से एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम स्टोर्स से इंट्रासेल्युलर कैल्शियम निकलता है, जो न्यूट्रोफिल के क्षरण में समाप्त होता है, एक प्रक्रिया जो रोगाणुरोधी, साइटोटोक्सिक अणुओं की रिहाई में मध्यस्थता करती है। कुल मिलाकर, IL-8 जटिल सिग्नलिंग प्रक्रियाओं की एक श्रृंखला और आसंजन अणुओं के स्राव के माध्यम से न्यूट्रोफिल की भर्ती करके केमोटैक्सिस को चलाता है। IL-8 का प्रतिलेखन TNFa, LPS, IL-1 या वायरल संक्रमण से उत्तेजना से प्रेरित होता है।

रोगजनन में आईएल-8

यह लंबे समय से स्थापित है कि IL-8 का ऊंचा स्तर सूजन संबंधी आंत्र रोग जैसी कई सूजन संबंधी बीमारियों के रोगजनन में योगदान देता है। पुरानी सूजन रोगजनन के दौरान, आईएल-8 के बढ़े हुए स्तर के साथ-साथ न्यूट्रोफिल की घुसपैठ में वृद्धि देखी गई है। एनएफ-केबी सक्रियण के निषेध के माध्यम से आईएल-8 उत्पादन को लक्षित करने से आंतों के उपकला कोशिकाओं में आईएल-8 प्रतिलेखन कम हो जाता है जिससे जठरांत्र संबंधी मार्ग में सूजन कम हो जाती है। इसके अलावा, IL-8 दुर्दमता, एंजियोजेनेसिस और सेलुलर आक्रमण को प्रेरित करता है। इन विट्रो प्रयोगों से पता चला है कि कोलन कैंसर सेल लाइनों में आईएल -8 की अत्यधिक अभिव्यक्ति सेल प्रसार, एंजियोजेनेसिस और माइग्रेशन को बढ़ावा देती है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि IL-8 और IL-6 सेलुलर माइग्रेशन को बढ़ाने के लिए सहक्रियात्मक रूप से संकेत देते हैं और मेटास्टेसिस को बढ़ावा देते हैं, IL-8 और IL-6 दोनों के दोहरे निषेध के कारण स्तन कैंसर में मेटास्टेटिक फेनोटाइप कम हो जाता है। IL-8 का उच्च स्तर भी कीमोथेरेपी के प्रति खराब प्रतिक्रिया से जुड़ा हुआ है, और IL-8 के स्तर को कम करने से हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा में रसायन प्रतिरोध कम हो जाता है। दिलचस्प बात यह है कि सीएनएस में प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर सीएक्ससीआर1 और सीएक्ससीआर2 की पहचान की गई है; एस्ट्रोसाइट्स और माइक्रोग्लिया, साथ ही न्यूरॉन्स पर भी। हाल ही में, माइक्रोग्लिया और एस्ट्रोसाइट्स की सक्रियता से बी-एमिलॉयड रोगजन्य के जवाब में सीएनएस में न्यूट्रोफिल की केमोकाइन-प्रेरित घुसपैठ की सुविधा मिलती है, जिसे अल्जाइमर रोग विकृति विज्ञान में शामिल किया गया है।

चिकित्सीय रणनीति के रूप में IL-8 को लक्षित करना

आशाजनक परिणाम देने वाले चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में IL-8 निषेध का पता लगाया गया है। IL-8 को बेअसर करने के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के उपयोग से सूजन संबंधी रोगजनकों में IL-8-प्रेरित हानिकारक प्रभावों को कम करने के लिए प्रदर्शन किया गया है। IL-8 रिसेप्टर्स को लक्षित करना एक और दृष्टिकोण है, और विशेष रूप से, यह आवश्यक है कि IL-8 के हानिकारक प्रभावों को खत्म करने के लिए CXCR1 और CXCR2 दोनों को बाधित किया जाए। CXCR1/CXCR2 के कई छोटे अणु अवरोधक विकसित किए गए हैं, जिनमें रिपर्टैक्सिन, SCH479833 (मर्क), और SCH527123 (मर्क) शामिल हैं, जिन्होंने मेलेनोमा, स्तन कैंसर और कोलन कैंसर के मामलों में सकारात्मक ट्यूमर-विरोधी परिणाम दिखाए हैं।

कैंसर में इसकी भूमिका के अलावा, हाल के शोध ने विभिन्न अन्य बीमारियों, जैसे पुरानी सूजन संबंधी विकारों, ऑटोइम्यून स्थितियों और यहां तक कि कुछ वायरल संक्रमणों में आईएल-8 के महत्व पर प्रकाश डाला है। विविध रोग प्रक्रियाओं में IL-8 की भागीदारी की यह विस्तारित समझ इस साइटोकिन को लक्षित करने वाले चिकित्सीय हस्तक्षेपों के लिए नई संभावनाओं को खोलती है। हालाँकि, IL-8 सहित कई साइटोकिन्स की प्लियोट्रोपिक प्रकृति के कारण, सिग्नलिंग अवरोधक विकसित करते समय सावधानी बरतना आवश्यक है।

चूँकि IL-8-प्रेरित न्यूट्रोफिल आक्रमण इम्यूनोसर्विलांस का एक होमियोस्टैटिक हिस्सा है, चिकित्सीय विकास करते समय IL-8 अवरोधकों के प्रभावों की सावधानीपूर्वक निगरानी और संतुलन किया जाना चाहिए। इसके महत्वपूर्ण इम्यूनोमॉड्यूलेटरी कार्यों को संरक्षित करते हुए IL-8-प्रेरित हानिकारक प्रभावों को दबाने के बीच सही संतुलन बनाना एक महत्वपूर्ण चुनौती बनी हुई है। बहरहाल, लक्षित दवा वितरण प्रणालियों की प्रगति और आईएल-8 सिग्नलिंग मार्ग की जटिलताओं की बेहतर समझ के साथ, शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि अधिक सटीक और प्रभावी आईएल-8-लक्षित उपचारों का विकास क्षितिज पर है।

निष्कर्ष में, IL-8 सिग्नलिंग सूजन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं की मध्यस्थता में एक केंद्रीय भूमिका निभाता है, जो इसे चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए एक आकर्षक लक्ष्य बनाता है। IL-8 और इसके रिसेप्टर्स के निषेध ने सूजन संबंधी रोगजनकों और विभिन्न कैंसर से निपटने में आशाजनक परिणाम दिखाए हैं, जिससे लक्षित उपचारों के विकास के लिए नए रास्ते उपलब्ध हुए हैं। हालाँकि, IL-8 की प्लियोट्रोपिक प्रकृति के कारण महत्वपूर्ण इम्यूनोमॉड्यूलेटरी कार्यों को बाधित करने से बचने के लिए सावधानीपूर्वक विचार करने की आवश्यकता होती है। जैसे-जैसे अनुसंधान आगे बढ़ता है और IL-8 की जटिल अंतःक्रियाओं के बारे में हमारी समझ गहरी होती है, अधिक सटीक और प्रभावी IL-8-लक्षित उपचारों के उभरने की आशा है। विभिन्न वैज्ञानिक विषयों के बीच सहयोगात्मक प्रयास IL-8 सिग्नलिंग मॉड्यूलेशन की पूरी क्षमता को अनलॉक करने, विभिन्न प्रकार की बीमारियों और स्थितियों में बेहतर उपचार और बेहतर रोगी परिणामों का मार्ग प्रशस्त करने के लिए आवश्यक होंगे।

Written by Pragna Krishnapur

Pragna Krishnapur completed her bachelor degree in Biotechnology Engineering in Visvesvaraya Technological University before completing her masters in Biotechnology at University College Dublin.