टीएनएफ अल्फा इन्फ्लैमेशन

टीएनएफ अल्फा ओवरव्यू

ट्यूमोर नेक्रोसिस कारक अल्फा (टीएनएफ अल्फा) 26 kDa ट्रांसम्ब्रेन प्रोटीन है और TNF महा परिवार का सदस्य है, इसके 17 kDa स्रावित रूप आंतरिक सेलुलर सिग्नलिंग के साथ. 1975 में एंडोटाक्सिन-निहित ग्लिकोप्रोटेइन के रूप में पहचाना गया था और बाद में यह पाया गया कि यह कई कोशिकाओं (Carswell et al., 1975) में यूबीकिटली रूप में अभिव्यक्त है. टीएनएफ अल्फा कई महत्वपूर्ण सूजन और अपोप्टोटिक मार्गों को इसके दो झिल्लीबद्ध रिसेप्टर्स, TNFR1 और TNFR2 (Aggarwall, 2003) से उत्ते हैं. मनुष्य में टीएनएफ अल्फा के स्तर स्वस्थ परिस्थितियों में पता नहीं लगाया जा सकता है, हालांकि ऊतक और सीरम में टीएनएफ अल्फा के स्तर बढ़े हुए हैं (रोबक तथा अल, 1998). टीएनएफ अल्फा पहली बार 1984 में क्लोन किया गया था और इसके बाद के दो दशकों में यह जीव-विज्ञान और इं vitro दोनों के प्रयोगों का केंद्र बन गया है, जिसमें ट्यूमरजिनेसिस उत्पन्न करने में इसकी भूमिका पर गंभीरता से ध्यान दिया गया है। (Burugu et al, 2017; Wang et al, 2016; Pennica et al, 2005).

टीएनएफ अल्फा रेसेप्टर तथा सिग्नलिंग कैस्केड्स

TNFR1 विभिन्न कोशिकाओं पर अभिव्यक्त होता है, जबकि TNFR2 मुख्य रूप से ही मायावी कोशिकाओं के उप- समूहों सहित, साथ ही, प्रतिरक्षा संकेत करने वाले एंडोथेलियल कोशिकाओं और मेसेनकिमल स्टेम कोशिकाओं (Naudé et al., 2007; Aggarwal et al., 2003). TNF स्राव और TNF रिसेप्टरों के प्रसंस्करण को TNF-परिवर्तक एंजाइम या टीएसी द्वारा मध्यस्थ किया जाता है। यह एंजाइम कोशिकाओं के विशिष्ट स्तर पर टीएनएफ अल्फा और इसके रसेप्टरों के प्रो या एंटी-फ्लैंफायर कार्यों को मॉड्यूल करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है (Black et al., 1997).

साइटोप्लैमिक TNFR1 का भाग एक डेथ डोमेन है, जो केसपेज कैस्केड के माध्यम से डाउनस्ट्रीम सिग्नल प्रारंभ करता है. इसके विपरीत, TNFR2 में मृत्यु डोमेन नहीं है और कोशिका झिल्ली पर टीएनएफ- रेसेप्टर- सम्बद्ध कारक 1 (TRAF1) या TRAF2 (Nagata et al., 1995) से सीधे जुड़ा हुआ है. TNFR1 और TNFR2 दोनों ही एनएफ- काप्पा बीटा तथा माइटोजेन- संबंधित प्रोटीन- किनास (MAPK) (Ledgerwood et al., 1999) को सक्रिय करने के कारण सूजन मार्ग में योगदान देते हैं.

TNFR1 और TNFR2 की अलग विशेषताएं, उनके सेल विशिष्ट अभिव्यक्ति और संकेत प्रणाली सहित, प्रतिरक्षा प्रणाली के भीतर TNF अल्फा के इंटरैक्शन की जटिलता को प्रदर्शित करती हैं। इन भिन्नताओं को समझना टीएनएफ अल्फा और इसके रिसेप्टर्स की सटीक भूमिकाओं को सुजनन प्रक्रियाओं में सुलझाने और लक्षित चिकित्सा हस्तक्षेपों को विकसित करने के लिए महत्वपूर्ण है।

टीएनएफ अल्फा संकेत पथ

टीएनएफ अल्फा और अपॉप्टोसिस

TNFR1 से लिगैण्ड बाइंडिंग केसपेज कैस्केड के माध्यम से अपॉप्टोसिस को प्रेरित करता है. विशेष रूप से, TNFR1 का सिटोप्लैसमिक मृत्यु डोमेन प्रोटीन (TRADD) को TNFR-सम्बद्ध डेथ डोमेन में भर्ती करता है जो कि फास-सम्बद्ध डेथ डोमेन (FADD) और केसपेज 8 के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाता है, जो या तो बाहरी या आंतरिक अपॉप्टोसिस (mitocondrial-mediated) से पूर्व है।. बाहरी अपॉप्टोसिस में सक्रिय केसपेज 8 द्वारा केस्पेज की दरार और उसके बाद सक्रियण शामिल है. आंतरिक अपॉप्टोसिस को प्रोपोटोटिक बीसीएल- 2 प्रोटीन बिड के टुकड़े से आसान किया जाता है, जिससे बैक्स और बक को माइटोकॉन्ड्रीय झिल्ली में स्थानांतरित किया जा सकता है, जिससे साइट्रोक्रोम- सी रिहाई हो जाती है और अपोपटोसोम का निर्माण होता है। बाह्य और आंतरिक अप्पोटिक दोनों ही मार्गों का समापन कैसपेज-3 के सक्रियण में होता है (Kantari and Walczak, 2011; Wang et al, 1996 ). चूंकि TNFR2 डेथ डोमेन से मुक्त है, यह अकेले अपॉप्टोसिस को नहीं प्रेरित करता है, हालांकि, दोनों TNFR1 और TNFR2 के क्रॉसटाक के कुछ सबूत हैं (Naudé et al, 2007).

टीएनएफ अल्फा और प्रदाहक पथ

टीएनएफ़आर1 और - 2 की बंधन भी सूजन के मार्ग की सक्रियता को प्रेरित करती है। TRADD के साथ TRAF2 और रेसेप्टर- इंटरैक्टिंग प्रोटीन (RIP1) प्रवर्तमान आईकेके - कॉम्प्लेक्स सक्रियकरण, ईकप्पा बीटा अल्फा फास्फोरिएलेशन और ह्रास और एनएफ - कप्पा बीटा उप इकाई नाभिकीय स्थानांतरण और एनएफ - कप्पा बीटा सक्रियकरण को प्रेरित करते हैं. इसी तरह, TRAF2 की TRADD द्वारा मध्यस्थ भर्ती MAPK मार्ग को सक्रिय कर सकती है, जिसमें c-Jun N-terminal chinase (JNK) और p38, जो ट्राँसक्रिप्शन कारक AP-1 को सक्रिय करता है (Blonska et al, 2005; Devin et al 2001). इसके अतिरिक्त, टीएनएफ अल्फा-एफा-कप्पा बीटा सक्रियण में सूजन और अपोप्टोटिक मार्गों के बीच क्रॉसस्टॉक है, जो एपॉप्टोसिस को बढ़ावा देकर नियंत्रित कर सकता है, जो बदले में केसपेज 8 सक्रियकरण को रोकता है। (Micheau et al, 2001).

प्रदाहक रोग और कैंसर में टीएनएफ अल्फा

महत्वपूर्ण बात यह है कि तीव्र प्रदाह एक चिकित्सा और रोकथामक प्राकृतिक रक्षा है; हालांकि, पुरानी प्रदाह हानिकारक है और बहुत सी रोग संबंधी अवस्थाओं को जन्म देती है. टीएनएफ अल्फा को एंडोटॉक्सिन-निहित प्रतिक्रिया के लिए महत्वपूर्ण मध्यस्थ के रूप में पहचाना गया है। विशेष रूप से एस्केरिचिया कोली और टीएनएफआर1-/-माईस के लिए सुविधाजनक लिपोपोलिकॉशीकाराइड तथा स्टेफिलोकस ऑरेस (Pfeffer et al, 1993; Beutler et al, 1985). टीएनएफ अल्फा के सूजन के प्रभाव को मुख्यतः एनएफ-कप्पा बीटा के माध्यम से मध्यस्थ किया जाता है। चिरकालिक सूजन अब ट्यूमरजिनेसिस के लिए अग्रगामी और प्रमुख जोखिम कारक के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जिसके साथ ट्यूमर माइक्रो वातावरण में सूजन के बढ़ते हुए बढ़ते हुए और प्रतिरोध होते हैं। (Balkwill et al, 2005; Karin et al, 2005). इसके अलावा, टीएनएफ अल्फा को ट्यूमर की शुरुआत और विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए पहचाना गया है (Aggarwal et al, 2002; Sungamuma et al, 1999; Deigel et al, 1989). टीएनएफ अल्फा द्वारा प्रयोग की गई रिएक्टिव ऑक्सीजन प्रजातियों (आरएस) तथा रिएक्टिव नाइट्रोजन प्रजातियों (आरएनएस) के विकास को प्रोत्साहित करने वाली एक यांत्रिकी है जो डीएनए क्षति पहुंचाती है। (Woo et al, 2000). इसके अतिरिक्त, टीएनएफ अल्फा कई एंजियोजेनिक कारकों जैसे कि वास्कुलर एन्डोथीलियल ग्रोथ फैक्टर (VEGF) को बढ़ावा देकर ट्यूमर कोशिकाओं की एन्जीओजेनेसिस को प्रेरित करता है। (Jing et al, 2011). इसके अलावा, टीएनएफ अल्फा एपिथेलियल ट्यूमर कोशिकाओं की गतिशीलता को बढ़ावा देता है। (Rosen et al, 1991). हालांकि, कैन्सरोजेनेसिस में टीएनएफ अल्फा की भूमिका जटिल है, क्योंकि ऊपर वर्णित संकेतक प्रतिक्रियाओं की सीमा के कारण, जो प्रभावी रूप से 4 अलग मार्गों को सक्रिय करता है: एक मृत्यु डोमेन द्वारा प्रोपोटोटिक मार्ग। ; एपॉप्टोसिस-1 के एबीक्विटिन लाइगेज सेलुलर इंबिटोर के एपॉप्टोसिस- 1 के साथ TRAF2 के सम्बद्ध एक एंटी-एप्पोटोटोटिक (cIAP1) मार्ग। ; MAPK द्वारा मध्यस्थ AP-1 सक्रियकरण, और RIP1 ने एनएफ - कप्पा बीटा प्रेरित किया(Chen and Goeddel, 2002). वर्तमान आम सहमति टीएनएफ अल्फा ट्यूमर माइक्रो वातावरण सांद्रता और कोशिका विशिष्ट स्थिति में उच्च अभिव्यक्ति के लिए बहती है. (Ohri et al, 2010).

सारणी 1. विभिन्न सूजन संबंधी परिस्थितियों में टीएनएफ अल्फा की भागीदारी का सारांश.

प्रदाहक रोग	टीएनएफअल्फा की भूमिका
रुमैटाइड आर्थराइटिस	टीएनएफ अल्फा जोड़ों के जलने और नष्ट करने का मुख्य कारण है। यह सिनोवियल सूजन, उपास्थि ह्रास और हड्डी के क्षरण को बढ़ावा देता है।
प्रदाहक बाउल रोग	टीएनएफ अल्फा क्रोन रोग और अल्सरैटिक कोलाइटिस के रोगजनन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह आंतों में सूजन, श्लेष्मा क्षति में योगदान देता है, और उत्तेजना कास्केड को निरंतर जारी रखता है।
स्पाइरिसिया	टीएनएफ अल्फा, प् यारिसिया में प्रतिरक्षा विकार और असामान्य त्वचा कोशिकाओं के प्रसार में शामिल है। यह केरatinोसाइट सक्रियण, एन्जिओजेनेसिस, और त्वचा में सूजन कोशिकाओं की भर्ती को बढ़ावा देता है।
प्सोरायटिक आर्थराइटिस	टीएनएफ अल्फा जोड़ों के सूत्रों में सूजन के सूजन में और प् यारायिक गठिया में देखी गई संरचना में फंस गया है। यह सिनोवियल सूजन, उपास्थि ह्रास और हड्डी का क्षरण भड़काता है।
गैरसंक्रामक आँख का प्रदाह	टीएनएफ अल्फा का उच्च स्तर अक्सर आंखों के भीतर सूजन की कोशिकाओं की भर्ती और सक्रियता में योगदान देते हुए, पानी के हास्य और ऑकुलर ऊतक में पाया जाता है।

टीएनएफ अल्फा को लक्षित करने का चिकित्सा संबंधी क्षमता

टीएनएफ अल्फा कैंसर के लिए एक प्राथमिक चिकित्सा लक्ष्य प्रदान करता है। अब तक, टीएनएफ़ अल्फा एक्सप्रेशन की इनहिबिटर्स सहित कई दवाएँ विकसित की गई हैं, जो टीएनएफ़ अल्फा को लक्ष्य करती हैं और उन्हें रोकती हैं। (Majumdar et al, 2002); टीएनएफ अल्फा एन्टीबॉडी जो टीएनएफ अल्फा को बाइंड और न्यूट्रलाइज़करते हैं, उदाहरण के लिए इन्फ्लिक्सिमैब, हालांकि इनमें से कई प्रतिकूल प्रभावों को जन्म देते हैं. (Keystone et al, 2004); टीएनएफअल्फा सिग्नलिंग के इनहिबिटर्स को मुख्य रूप से एनएफ- केप्पा बीटा को लक्षित करते हैं (Aggarwal et al, 2006). टीएनएफ अल्फा को लक्षित करने वाले ट्यूमर मॉड्यूलेशन के कई तरीकों में अन्य साइटोकाइन्स शामिल हैं, दत्तक टी कोशिकाओं का चिकित्सा जिसमें मरीजों की डेनड्रिटिक कोशिकाओं को टीएनएफ अल्फा के साथ उत्तेजित किया जाता है ताकि प्रतिजन प्रस्तुति को प्रेरित किया जा सके। (Yee et al, 2002). एक समान प्रिंसिपल डेनड्रिटिक सेल लक्षित कैंसर टीके के विकास के लिए लागू किया गया है जो कि क्लिनिकल परीक्षणों में कुछ सफल साबित हुए हैं। (Ridgway, 2003). कुल मिलाकर, citokines को लक्षित करते हुए, विशेष रूप से टीएनएफ अल्फा जो एपॉप्टोसिस और सेल अस्तित्व संकेत की विरोधी भूमिका निभाता है, कैंसर के चिकित्सा और उत्प्रेरक रोगों के उपचार के संबंध में अत्यधिक रुचि और क्षमता का क्षेत्र है।

चित्र 1: टीएनएफए सिग्नलिंग मार्ग. टीएनएफए झिल्ली बंधित रिसेप्टर्स TNFR1 या TNFR2 से जुड़ता है, जिससे डाउनस्ट्रीम अपॉप्टोसिस और सूजन के संकेत होते हैं। TNFR1 की सक्रियता एक मृत्यु प्रेरित संकेत परिसर के निर्माण को प्रेरित करती है, जिसमें TRADD, FADD और caspase- 8 शामिल हैं. इस कॉम्प्लेक्स के गठन से अपोप्टोसिस के आंतरिक या बाह्य मार्ग होते हैं जो दोनों ही प्रकार के कासपेज-3 के विभाजन में परिणत होते हैं। प्रो- इन्फ्लैग्मेटेड सिंगालिंग मार्ग भी TNFR1 या TNFR2 सक्रिय कर सकता है, जो कि एडॉप्टर प्रोटीन TRAF2 के माध्यम से RIP1, NIK या MEK को सक्रिय करने के लिए संकेत देते हैं, जिसका परिणाम MAPK और NF-kB सक्रियकरण होता है|

सारणी 2. कुछ सामान्य रूप से इस्तेमाल किए जाने वाले टीएनएफ अल्फा इंबिटर्स और उनके क्रियाविधि के सामान्य तंत्र का सारांश

टीएनएफ अल्फा निषेधकर्ता	क्रिया यांत्रिकी
Infliximab (Remicade®)	मोनोक्लोनाल एन्टीबॉडी जो घुलनशील और ट्रांसमब्रान टीएनएफ़ अल्फा से जुड़ता है, उसे अपने रिसेप्टरों से जुड़ाने से रोकता है। यह टीएनएफ अल्फा- एक्सप्रेशन कोशिकाओं के अपोप्टोसिस को बढ़ावा देता है और प्रदाहण को कम करता है।
Etanercept (Enbrel®)	TNF रिसेप्टर 2 (TNFR2) और मानव IgG1 के Fc भाग से बना फ्यूजन प्रोटीन. यह एक तिरछा रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है, जो कि TNF अल्फा से जुड़ा हुआ है और इसे कोशिका सतह के टीएनएफ रिसेप्टरों से प्रभावित होने से रोकता है
Adalimumab (Humira®)	मोनोक्लोनल एन्टीबॉडी जो विशेष रूप से टीएनएफ अल्फा को लक्ष्य करता है यह घुलनशील और ट्रांसमब्रैन टीएनएफ अल्फा से बंधता है, इसके साथ टीएनएफ रिसेप्टर्स को रूकावट देता है और प्रतिक्रिया को मॉड्यूल करता है।
Certolizumab Pegol (Cimzia®)	टीएनएफ अल्फा के खिलाफ एक मानवीकृत एकल एन्टीबॉंड के पेगिलटेड फैब खंड. यह घुलनशील टीएनएफ अल्फा से बंधता है और उसे टीएनएफ रिसेप्टरों से बंधन से रोकता है, इस प्रकार प्रदाहण को कम करता
Golimumab (Simponi®we)	पूर्ण मानव एकल प्रतिपिंड जो घुलनशील और ट्रांसमब्रैन टीएनएफ अल्फा को चुनिंदा लक्षित करता है. यह टीएनएफ अल्फा के रिसेप्टरों से जुड़े होने को रोकता है और सूजन को कम करता है।

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शीर्ष एलीसा किट्स

Written by Pragna Krishnapur

Pragna Krishnapur completed her bachelor degree in Biotechnology Engineering in Visvesvaraya Technological University before completing her masters in Biotechnology at University College Dublin.